面向未来的中国药物警戒制度实施的思考
来源
《中国新药杂志》年第30卷第22期
作者
张雅娟，陈慧，杨悦
清华大学药学院
摘要
随着我国新药上市的数量和速度不断提高，上市后的药品安全风险管理更加重要。年新修订的《中华人民共和国药品管理法》提出建立药物警戒制度，对未来新药研发及药品监管有重要意义。药物警戒体系包括管理层面和技术层面的活动，实施中国药物警戒制度符合新法规、新制度的要求。本文将从药物警戒制度的概念和范围、不良反应监测报告制度向药物警戒制度转变的关键点、药物警戒中的各方义务与责任等方面对中国未来的药物警戒制度实施进行讨论与思考。
关键词
药物警戒;风险控制;信号识别
_正文
_21世纪，精准医学的发展带动药物研发的理念变革，细胞治疗、基因治疗、蛋白靶向药物、创新疫苗等先进性疗法药物研发创新加速，新药研发上市取得突破性进展，全球医药产业和药品监管正在经历一场前所未有的变革。
自年药品审评审批制度改革以来，新药在我国上市数量大幅提升，以往以仿制药为主的药品上市格局被打破，全球同步研发、同步上市、同步开展临床试验日益增加，药品安全风险来源也随之增加。药品最初上市的3年是发现药品不良事件的最关键阶段，药品上市前和上市后均需要通过持续性监测获得大量累积的风险获益数据，以做出科学的监管决策。随着新药上市速度加快，如果药物警戒体系不完善，监测不到有效的数据，药品风险将无法被有效地识别、评估，更无法得到有效控制，药品监管决策将面临严峻挑战，因此健全完善药物警戒体系对未来新药研发及药品监管有着重要意义，也是药品不良反应监测发展的客观需要和必然趋势［1］。
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药物警戒不仅仅是药品不良反应监测和报告
药物警戒(pharmacovigilance)一词源于古希腊语pharmko及拉丁词vigilare，缩写为PV，最早在年由法国科学家提出［2］，年WHO完善了药物警戒的定义，即药物警戒是发现、评价、认识和预防药物不良作用或其他任何与药物相关问题的学科和活动。药物警戒贯穿于药物发展的始终，包括药品上市前研究、上市后监测及评价，直至最后淘汰的整个药品生命周期［3］。药物警戒应用的方法可以是流行病学方法，也可以是实验室和诊断性的方法，最终目的是帮助制订决策，如治疗方案的选择、药品上市许可、药品的监管等［2］。药物警戒体系包括2个层面的活动，即管理层面和技术层面的活动。
1．1药物警戒管理层面
药物警戒管理层面包括药物警戒文件的审评、药物警戒监察、药物警戒检查。根据ICH和欧盟的药物警戒指南，药物警戒文件主要是提交给药品监管机构的定期风险获益评估报告(或者定期安全性更新报告，简称PBＲEＲ)以及风险管理计划(或者药物警戒计划文件)，这些文件需要经过监管部门中负责药物警戒的部门审评，通常作为药品上市许可或者维持上市许可的条件。药物警戒监察是指第三方对药品上市许可持有人的药物警戒体系及活动开展的审查，通常审查的依据是药物警戒质量管理规范(guidelineongoodpharmacovigilancepractices，简称GVP)。药物警戒检查是药品监管机构对药品上市许可持有人依据法律法规和GVP开展的检查。
1．2药物警戒制度技术层面
药物警戒制度技术层面包括监测不良事件、识别风险信号、评估风险获益和控制不合理危险。
1．2．1药品不良事件监测
指患者使用药品出现的任何不利医学事件，且不一定与此治疗存在因果关系。不良事件可以是与使用药品有时间关联、任何不利的且与用药目的无关的体征(如异常实验室结果)、症状或疾病，无论其是否与该药品有因果关系［4］。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程［5］。我国目前采用国家不良反应监测系统，从药品上市许可持有人和医疗机构收集与药品、医疗器械和化妆品相关的不良反应报告。
1．2．2风险信号识别
识别风险信号的方法在不断开发中，有些方法的有效性还需要进行进一步评价。国际医学科学组织委员会第8工作组(CIOMSⅧ)提出了目前国际上公认的药物警戒信号定义，即信号是指1个或多个来源(包括观察性和实验性)的报告信息提示某些干预措施与某个或某类、不良或有利事件之间存在新的潜在因果关系，或某已知关联事件的新信息，该信息被认为有必要进行进一步验证［6］。药物警戒信号的来源非常广泛。
ICH《上市后安全数据管理指南》(E2D)认为，较为重要的药物警戒信号来源包括如下4种:①非主动来源，包括自发性报告、文献、互联网、其他来源(如大众出版物、其他媒体)。②主动来源，即有组织的数据收集系统，包括临床试验、登记研究、患者援助和疾病管理项目、对患者或医疗保健专业人员的调研、疗效或患者依从性等信息的采集等。③合同协议，即不同药品企业间药物安全性信息的交换。④监管机构［7］。目前欧盟、美国和日本的药品上市后安全性监测仍要依靠自发报告系统，且均已开展基于自发报告系统的信号检测。其中欧盟以比例报告比值比法为主，美国以多项伽马泊松分布缩减法为主，日本以报告比值比法为主［8］。
1．2．3风险获益评估
风险获益评估的主要目的是对药品风险和批准适应证的获益中新的或新出现的信息进行全面、简明和重点分析，以便对该药品的整体获益-风险情况进行评估，主要
