受国家药典委员会委托，沈阳药科大学亦弘商学院于年12月开展了“我国橙皮书制度构建与实施路径研究”课题。课题立足发展，研究我国橙皮书制度应承载的作用以及我国橙皮书制度构建的关键要素，搭建我国橙皮书制度的框架；立足现实，提出具有可操作性的我国橙皮书制度分步实施的路径。上期为您带来关于我国橙皮书制度的定位和作用、收录药品的基本原则的研究建议，本期带来我国橙皮书参比制剂的收录原则、药品标识的基本考虑两方面的研究建议。
关于我国橙皮书参比制剂的收录原则参比制剂的收录是橙皮书承载的一项重要功能。FDA认定的参比制剂（RLD）是指按照《联邦食品药品化妆品法案》(c)项，基于完整的安全性和有效性的研究数据获得批准的新药。年1月FDA发布ANDA提交中参照已获批药品指南提出参照标准品（RS）的概念，RS是FDA选择的，ANDA申请人在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。通常情况下，FDA会将参比制剂中的最大规格指定为RS，如果最大规格的剂量在健康受试者中存在安全隐患，则FDA会指定参比制剂中的其他小规格为RS。当参比制剂无法获得的情况下，FDA会指定一个参照RLD批准上市的仿制药作为RS，以保证仿制药在建立生物等效性时有参照药品使用。
参比制剂的收录对于我国更加迫切，对于提高仿制药质量极为重要。课题组认为应明确我国参比制剂确定的基本原则和橙皮书收录参比制剂的基本原则。
针对参比制剂，提出以下建议：
1.起步阶段
（1）建立科学的参比制剂（RLD）确定原则
参比制剂作为仿制药研发的参照药品，是从源头保证仿制药质量的关键要素，应建立科学的参比制剂确定原则。建议借鉴美国最新的经验制定我国的参比制剂确定原则，具体为：
参比制剂为经我国药品监管机构批准上市的具有完整安全性有效性研究数据的原研药，参比制剂应具有唯一性的特性。仿制药应与参比制剂在“活性成分、剂型、规格、给药途径、说明书”上相同，即使参比制剂因非安全性有效性原因撤市，其仍具有参比制剂的地位。
（2）建立参照标准品（RS）的概念及确定原则
建议借鉴美国最新的经验制定我国的参照标准品的定义及确定原则，具体为：
参照标准品（RS）为仿制药申请人在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。通常情况下，参比制剂同时为参照标准品，当参比制剂存在多个规格时，选择适宜的规格作为RS。当参比制剂无法获得的情况下，药品监管部门指定一个参照RLD批准上市的仿制药作为RS；当存在多个仿制药时，选择市场领军地位的仿制药作为RS。以保证仿制药在建立生物等效性时有参照药品使用。
（3）明确参比制剂认定的责任单位
考虑到药品审评中心（CDE）和一致性评价办公室均在认定参比制剂，建议总局针对新申报的仿制药和一致性评价的仿制药，组织制定统一的参比制剂的认定原则和标准，明确参比制剂认定的责任单位，保证参比制剂认定的唯一性。
（4）参比制剂的收录
橙皮书起步阶段参比制剂的收录原则为：
仿制药一致性评价工作中认定的参比制剂且已经我国药品监管机构批准上市；
CDE在仿制药审评中认定的参比制剂且已经我国药品监管机构批准上市；
新注册分类颁布后受理并批准的原研药（创新药和改良型）可自动列为参比制剂，在此之前批准的原研药经国家食品药品监督管理总局（CFDA）组织评价后列为参比制剂。
（5）参比制剂标识
对于参比制剂和参照标准品进行区别标识。
2.完善阶段
（1）完善参比制剂的管理要求，如明确参比制剂公司的质量和供应职责，保证参比制剂的可获得性。
（2）完善参照标准品的认定原则及管理要求，建立更加科学合理的评价指标认定参照标准品，明确参照标准品公司的质量和供应职责，保证参照标准品的可获得性。
关于我国橙皮书药品标识的基本考虑FDA基于治疗等效性代码的技术标准，设置了系统的治疗等效性代码，便于药剂师在使用中选择替代产品，以降低医疗费用。
课题组认为治疗等效性代码需要一套技术标准作为支撑，而我国尚未建立相关的技术标准，因此我国橙皮书中的药品标识应逐步推进。
针对药品标识，提出如下建议：
1.起步阶段
（1）我国橙皮书建立之初，先对新注册分类颁布后受理批准的创新药和改良型新药进行分别标记，对新注册分类颁布后受理批准上市的仿制药与通过一致性评价的仿制药分别标识。
（2）目前我国处方药和非处方药的管理制度尚不够完善，以及双跨品种的存在，暂不考虑对处方药和非处方药分别标识。
（3）着手研究治疗等效性代码的技术标准，治疗等效性代码的确定程序及变更程序。
2.完善阶段
随着我国治疗等效性代码技术标准的完善、治疗等效性代码的确定程序及变更程序的建立，橙皮书中增加治疗等效性代码，服务于仿制药替代原研药。随着非处方药管理制度的完善，对处方药和非处方药分别标识。
致谢受国家药典委员会委托，亦弘商学院开展了“我国橙皮书制度构建与实施路径研究”课题，课题研究期间，得到了国家药典委员会以及有关专家的大力支持！
课题组成员课题负责人
杨建红
亦弘商学院研究中心研究员
课题组成员
陈震
郑州大学教授、亦弘商学院研究员
邵颖
上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任、亦弘商学院研究员
李慧义
国家药典委员会化药标准处处长
岳志华
国家药典委员会化药标准处标准审评员
孙新生
中国医药质量管理协会副会长
王闻雅
中国医药质量管理协会副秘书长
张彦彦
亦弘商学院研究中心研究专员
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